Od událostí filmu Spider-Man: Bez domova uplynuly čtyři roky a Peter je nyní dospělý muž, který žije zcela osamoceně, protože se dobrovolně vymazal ze životů a vzpomínek svých blízkých. Bojuje proti zločinu v New Yorku, který už nezná jeho jméno a zcela se věnuje ochraně svého města – je Spider-Manem na plný úvazek –, ale jak se na něj kladou stále větší nároky, tlak vyvolává překvapivou fyzickou proměnu, která ohrožuje jeho existenci a to i přesto, že podivný nový vzorec zločinů dává vzniknout jedné z nejmocnějších hrozeb, jaké kdy čelil.
